南方科技大学是由中国广东省领导和管理、深圳市举全市之力创建的一所公办创新型大学,目标是迅速建成国际化高水平研究型大学,建成中国重大科学技术研究与拔尖创新人才培养的重要基地……

南方科技大学以学分制、导师制、书院制为基础,以人才培养的个性化、小班化、国际化为特色,通过为一流的人才培养体系,培养人格健全、基础扎实、能力突出、具有国际视野、社会责任感、创新精神和实践能力的高素质人才。

南方科技大学被确定为国家高等教育综合改革试验校。2012年4月,教育部同意建校,并赋予学校探索具有中国特色的现代大学制度、探索创新人才培养模式的重大使命。

南方科技大学对本科学生采用书院制管理模式,以书院、团委、社团等平台为载体,为学生营造了精彩的大学生活。

南方科技大学本科招生采用基于高考的综合评价录取模式,即高考成绩占60%,我校自主组织的能力测试成绩占30%(其中面谈成绩为5%),高中学业水平考试成绩占10%,按考生“631”综合成绩排名从高到低录取。综合评价录取模式由我校在2012年率先实施。

南科大教育基金会由理事会、监事会、秘书处组成。理事会是基金会的最高权力机构;监事会负责检查财务和会计资料,监督理事会遵守法律和章程的情况;秘书处是基金会常设办事机构,在理事会领导下负责基金会的日常工作。

学校党委切实履行党建工作职责,不断强化班子建设和基层党组织建设,充分发挥好党委对学校各项工作的核心统领作用和各党支部的战斗堡垒作用,切实开展组织统战和党风廉政建设各项工作。学校高度重视群团组织建设,充分调动全体师生员工积极性,维护教职工的合法权益,推进学校民主管理,促进学校健康发展,全力营造齐心协力、团结向上、奋发有为的干事创业氛围。

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“聚焦南科大之前沿科技”系列报道(4)——手性配体和催化剂开发:降低药物成本,推动绿色合成

2017-09-28 科研新闻

       健康是人类社会最宝贵的财富,追求健康与幸福是人类一切社会活动的原始动力和终极目标。当今,世界药物合成制造业已经开始转移到中国,2012 年中国化学原料药工业销售产值达3100 亿人民币,中国的原料药产能和出口规模已经位居全球第一。然而随着我国制药工业产能的迅猛发展,我国现有制药工艺水平相对粗浅、效率低下、“三废”排放量大、对环境造成危害的问题日益突出。因此,探寻一条绿色的合成制药工艺的道路,具有重大意义。

       绿色合成所追求的目标是实现高选择性, 高效的化学反应, 极少副产物, 实现“零排放”,继而达到“原子经济性的反应”。显然,相对化学当量的反应, 高选择性、高效的催化反应更符合绿色合成的基本要求。南方科技大学化学系主任张绪穆教授长期从事高效高选择性的催化研究,其团队多年来一直致力于手性配体和催化剂的开发,取得了诸多世界瞩目的先进性成果,并且在不断努力创新攻坚新的技术领域难题。

化学合成一小步,药物生产一大步

       化学还原是制药工业的核心技术之一。统计表明化学还原在药物合成中的应用很广,比例高达16%,远远超出与之相对的氧化反应(4%)。然而,目前大多数工业生产仍以化学计量的金属氢化物为还原剂来进行化学还原,废物产量多, 污染严重。另一方面,随着手性药物的市场需求和销售量每年高速度地增长(高于15%),采用手性拆分合成手性药物的传统方法不仅浪费了大量的人力和资源,还给环境带来了巨大的危害。近年来,以不对称氢化为主的手性还原技术得到了快速的发展,并有效应用于许多手性药物的工业生产中,从而大幅度地提高了合成手性药物的效率。2001年诺贝尔化学奖授予在不对称催化氢化反应中作出突出贡献的美国科学家Knowles和日本科学家Noyori,充分肯定不对称催化氢化反应对人类社会的积极贡献。


传统制药工业与绿色制药技术所产生的影响对比图

       针对于催化氢化反应研究的核心就是发展高效高选择性的氢化催化剂,并应用于绿色、经济、高效合成人类所需的重要功能性物质的过程中。尽管人们已经发展了数以千计的手性催化剂,然而绝大多数催化剂的转化数TON(Turnover number,一分子催化剂转化底物的分子数,催化剂反应能力的标志之一)和转换频率TOF(Turnover frequency,一分子催化剂转化底物的频率、反应活性的标志)仍然比较低,符合工业化要求的高效手性氢化催化剂相对较少。催化剂的结构决定了它的内在功能和活性。过渡金属和配体的基本结构特征、电子效应、空间效应直接影响了催化剂的活性和选择性。由于没有普适的氢化催化剂存在,过渡金属的选择和新型配体的设计仍然是发展新型催化氢化体系的关键,也是进一步拓宽催化氢化功能和活性的核心。除了发展结构多样、电性不同、位阻不等的新型氢化催化剂以外,发展氢化反应新模式和新概念对于解决不同类型的氢化反应问题同样重要。发展氢化催化剂和底物的活化新模式和新概念是发展高效高选择性还原前沿研究的重要内容。

扎实先进的基础研究带动药物合成产业化发展

       多年来,张绪穆教授团队一直致力于手性配体和催化剂的开发,发展了多种结构新颖,性能优越的手性膦配体和催化剂,成功地应用在了不对称氢化,氢甲酰化,烯炔环异构化等不对称催化反应中。特别是不对称氢化反应,张绪穆团队取得了诸多世界瞩目的先进性成果。根据Scifinder检索结果,张绪穆教授在手性膦配体和不对称氢化反应的研究方面均处于世界领先地位。


张绪穆团队手性工具箱

       不仅如此,这些项目和成果已经有了多年成功的工业化应用,如不对称氢化在重大药物合成工业化应用领域,在中国乃至世界处于领先地位,相关重大药物如度洛西汀和西他列汀中间体的绿色合成新工艺的工业化应用规模大、污染小、效益极高,在短短数年之内产值已达数亿元人民币。数个重大原料药已成功获得美国 FDA(美国食品药品管理局)认可的DMF号(药物主控档案)。

       我们以度洛西汀中间体的先进性合成工艺为例。度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制药,主要用于治疗重型抑郁症。它是美国礼来第一大药,每年的销售额超过50亿美元,要消耗上百吨原料药。

       国内传统工艺:关键中间体的原始工艺路线需要拆分,最后一步去甲基化反应条件苛刻,总产率低,产生大量废料,污染严重,浪费严重。


度洛西汀国内传统工艺

       其分子结构中含有手性芳基甲醇的结构,张绪穆团队通过对芳基酮的不对称氢化实现这一过程,研发了先进绿色合成工艺:使用高效的不对称氢化催化作关键步骤,仅需三步,不需脱甲基。不产生任何异构体废料,成本可降低74%。


张绪穆团队发展的新工艺

一路探索攻克药物难题造福人类

       张绪穆教授团队在前期先进的合成技术基础上,不断努力创新攻坚新的技术领域难题,并且在抗菌药的新工艺路线上继续探索创新。以对培南类药物的合成工艺为例,张绪穆教授团队不断地进行摸索创新,为人类的疾病治疗继续做出贡献。

       培南类药物(carbapenems,又称碳青霉烯类抗生素)问世于20世纪80年代,是一类非典型β-内酰胺类抗生素,是迄今开发的抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素,具有广谱、强效、细菌耐药发生率低等特点。迄今为止,全球已上市的培南类药物共有7个,按上市年份排列依次为:亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南和多尼培南。据业内专家分析,培南类药物能够在短期内迅速崛起,主要源于头孢类等上市多年药物的耐药性问题。其中4-AA(4-乙酰氧基氮杂环丁酮)是生产一切“碳青霉烯”类抗生素(即“培南类”)原料药的主要原料。因此,如何高效高选择性地获取这一类手性中间体,是生产培南类药物最为关键的步骤。下图为4-乙酰氧基氮杂环丁酮的结构分子式。


  4-乙酰氧基氮杂环丁酮

       目前,张绪穆教授团队已经在培南类药物中间体合成的工艺上开始了进一步的探索研究,获取了高效高选择性的绿色合成工艺,并希望通过不断的努力可以在更成熟的绿色合成工艺中获取这一类手性中间体。

       同时,张绪穆教授团队已经和深圳一些大型药企达成合作协议,将继续重点攻克几类大药物品种,如氯吡格雷、孟鲁斯特、贝那普利、碳青霉烯关键中间体4-AA等。相信在不久的将来,他们会为更多造福人类的药物的产生做出新的更大贡献。

                                                            供稿:张绪穆教授课题组

                                           编辑:刘春辰

                                          主图设计:刘春辰 丘妍

 

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